Metagenics® MethylCare™: Guía del farmacéutico para el apoyo a la metilación

Dai Tran, PharmD, MBA, B.S.

Director ejecutivo y farmacéutico principal, Farmacia Khang • Farmacéutico con licencia en CA/MN/TX

Serie de información clínica • Certificado por la APhA en inmunización • Más de 10 años de experiencia clínica

La pregunta clínica

¿Qué establece la investigación clínica publicada en seres humanos sobre la suplementación con vitaminas B metiladas —específicamente 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), metilcobalamina, piridoxal-5-fosfato (P5P), riboflavina y betaína— para reducir la homocisteína, el riesgo cardiovascular y favorecer la salud neurológica? ¿Y hasta qué punto se aplican directamente esas pruebas a Metagenics® MethylCare™ como producto terminado?

Conclusión principal

El ciclo de la metilación es una vía bioquímica bien caracterizada, y el papel de las vitaminas B —en particular el folato, la B12 y la B6— en el metabolismo de la homocisteína está establecido tanto a nivel mecanístico como clínico. Múltiples ensayos controlados aleatorizados y metanálisis confirman que la suplementación con vitaminas B reduce de manera constante la homocisteína plasmática. Sin embargo, sigue investigándose si la reducción de la homocisteína con vitaminas B se traduce en una disminución de los eventos cardiovasculares, ya que grandes ensayos controlados aleatorizados han mostrado resultados inconsistentes. La relevancia clínica de las variantes genéticas de MTHFR para las decisiones sobre suplementación en adultos sanos también es más matizada de lo que suele presentarse. El 5-MTHF evita el paso de conversión dependiente de MTHFR necesario para generar 5-MTHF dentro del metabolismo del folato, mientras que la metilcobalamina es una forma coenzimática de la vitamina B12. Estas diferencias bioquímicas, por sí solas, no establecen resultados clínicos superiores a los del ácido fólico o la cianocobalamina en la población general, y Metagenics® MethylCare™ como producto terminado específico no ha sido evaluado de forma independiente en ensayos clínicos publicados.

¿Qué es la metilación?

La metilación es un proceso bioquímico fundamental que implica la transferencia de un grupo metilo al ADN, las proteínas, las enzimas y los neurotransmisores. Desempeña un papel en la regulación de la expresión génica, la síntesis de neurotransmisores, el metabolismo de la homocisteína y muchas otras funciones celulares. La vía del metabolismo de un carbono —que incluye los ciclos del folato y de la metionina— es fundamental para la bioquímica de la metilación.

Cuando los cofactores esenciales de las vitaminas B son insuficientes, la homocisteína puede acumularse en lugar de remetilarse a metionina. La homocisteína plasmática elevada se ha asociado epidemiológicamente con enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y deterioro cognitivo, aunque la naturaleza y la fuerza de estas asociaciones siguen siendo objeto de estudio.

La enzima MTHFR y las variantes genéticas

La MTHFR (metilentetrahidrofolato reductasa) es una enzima del metabolismo de un carbono que convierte el 5,10-metilentetrahidrofolato en 5-MTHF, la forma del folato utilizada en la remetilación de la homocisteína a metionina. Los polimorfismos comunes de un solo nucleótido (SNP) en el gen MTHFR —en particular C677T y A1298C— reducen la actividad enzimática en distintos grados, según las variantes presentes y si se heredan en una o dos copias (heterocigosis frente a homocigosis).

Estas variantes son relativamente comunes en la población general, aunque su prevalencia varía según la etnia y la región geográfica. Es importante destacar que ser portador de una variante de MTHFR no produce uniformemente un deterioro clínico de la metilación ni requiere suplementación. La importancia clínica de las variantes de MTHFR depende del contexto y debe evaluarse junto con los niveles medidos de homocisteína, la ingesta dietética de folato y los antecedentes de salud individuales. Las decisiones sobre suplementación basadas únicamente en el genotipo de MTHFR, sin contexto clínico, no cuentan con el respaldo de las guías actuales basadas en la evidencia.

Lo que la evidencia establece — y lo que no establece

Reducción de la homocisteína

• METANÁLISIS Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration (PMID: 9569395) — Análisis combinado de datos individuales de participantes de 12 ensayos aleatorizados (n = 1,114) que evaluaron la suplementación con ácido fólico y la homocisteína plasmática. El ácido fólico redujo la homocisteína aproximadamente un 25 %; la suplementación con vitamina B12 produjo una reducción adicional de aproximadamente un 7 %; la vitamina B6 no añadió una reducción significativa más allá de la lograda con folato y B12. El efecto fue mayor con niveles iniciales más altos de homocisteína y una menor ingesta dietética de folato. Metanálisis fundamental que estableció que la suplementación con vitaminas B reduce de forma fiable la homocisteína en seres humanos.
• METANÁLISIS Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. (PMID: 20937919) — Metanálisis de 8 ensayos aleatorizados (n = 37,485) que evaluaron el efecto de la suplementación con vitaminas B sobre las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la mortalidad por causas específicas. La asignación a ácido fólico redujo la homocisteína aproximadamente un 25 %, pero no redujo significativamente los eventos vasculares graves en general, lo que destaca la diferencia entre reducir un biomarcador y reducir los resultados clínicos.

Resultados cardiovasculares

• EVIDENCIA MIXTA Múltiples ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño — incluidos NORVIT (PMID: 16531614), HOPE-2 (PMID: 16531613) y VITATOPS (PMID: 20688574) — han evaluado la suplementación con vitaminas B para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Los resultados han sido inconsistentes. Algunos ensayos mostraron efectos neutros; otros mostraron posibles daños con dosis altas de ácido fólico en determinadas poblaciones. Ninguno estableció que la suplementación con vitaminas B reduzca de forma fiable los eventos cardiovasculares graves en las poblaciones estudiadas. Estos ensayos utilizaron ácido fólico estándar en lugar de 5-MTHF, lo cual constituye una distinción importante entre formulaciones.
• METANÁLISIS Zhao M et al. (PMID: 27528407) — Metanálisis de 30 ensayos controlados aleatorizados (n = 82,334) que evaluaron la suplementación con ácido fólico y los resultados cardiovasculares. La suplementación con ácido fólico se asoció con una reducción aproximada del 10 % del riesgo de accidente cerebrovascular y una pequeña reducción de los eventos cardiovasculares generales; la cardiopatía coronaria no se redujo significativamente. Los efectos fueron mayores en poblaciones con un nivel inicial de folato más bajo, lo que refuerza que el beneficio depende en gran medida del contexto de la población y de la suficiencia inicial de folato.

Formas activas de folato (5-MTHF) y variantes de MTHFR

• ENSAYO CONTROLADO ALEATORIZADO EN HUMANOS Lamers Y et al. (PMID: 16825690) — Ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, en 144 mujeres sanas de 19–33 años que comparó ácido fólico (400 μg/día), dos dosis de [6S]-5-MTHF (416 μg/día o 208 μg/día) y placebo durante 24 semanas. El régimen equimolar de 5-MTHF produjo un aumento significativamente mayor del folato en los glóbulos rojos que 400 μg/día de ácido fólico. Esto respalda al 5-MTHF como una forma eficaz de folato suplementario, pero no establece resultados cardiovasculares, neurológicos o del embarazo superiores a los del ácido fólico.

Salud neurológica y cognitiva

• EVIDENCIA MIXTA El ensayo VITACOG (Smith AD et al., PMID: 20838622) informó una tasa significativamente menor de atrofia cerebral con suplementación de vitaminas B en dosis altas en comparación con placebo en adultos mayores con deterioro cognitivo leve (atrofia anual del 0,76 % frente al 1,08 %). El efecto del tratamiento fue mayor en los participantes con niveles iniciales más altos de homocisteína (>13 μmol/L). Se necesitan más pruebas para determinar si esto se traduce en una prevención o ralentización clínicamente significativa de la demencia. Otros ensayos no han reproducido estos hallazgos en poblaciones con niveles más bajos de homocisteína o sin deterioro cognitivo.

Embarazo y desarrollo del tubo neural

• ENSAYO CONTROLADO ALEATORIZADO EN HUMANOS El papel de un nivel adecuado de folato en la prevención de los defectos del tubo neural está bien establecido, incluso mediante el histórico Estudio de Vitaminas del MRC (PMID: 1677062). Las recomendaciones actuales de salud pública para prevenir los defectos del tubo neural se basan en el ácido fólico, generalmente de 400–800 mcg al día para las personas que podrían quedar embarazadas, con recomendaciones individualizadas de dosis más altas para ciertos pacientes de alto riesgo bajo supervisión médica. MethylCare™ no se ha estudiado ni está etiquetado específicamente para el embarazo y no debe sustituirse por un régimen prenatal de ácido fólico basado en la evidencia sin orientación obstétrica.

Lo que no está establecido

• Que el descenso de la homocisteína con vitaminas B reduce de forma fiable los principales eventos cardiovasculares — múltiples ECA grandes han producido resultados inconsistentes.
• Que todas las personas con variantes de la MTHFR necesiten suplementos de vitaminas B metiladas: la importancia clínica depende de la homocisteína medida, la ingesta alimentaria y el contexto individual.
• Que el 5-MTHF o la metilcobalamina produzcan resultados clínicos cardiovasculares o neurológicos superiores en comparación con el ácido fólico o la cianocobalamina en la población general.
• Que Metagenics® MethylCare™ como producto terminado produzca algún resultado clínico específico — no ha sido evaluado de forma independiente en ensayos clínicos publicados.

Nutrientes clave de MethylCare™ y sus funciones

MethylCare™ contiene formas activas y biodisponibles de los principales cofactores de metilación de las vitaminas B. A continuación se describe el papel de cada ingrediente según la bioquímica y la investigación clínica publicadas; estos hallazgos corresponden al nivel de los ingredientes y no constituyen evidencia sobre el producto terminado:

• 5-MTHF (metilfolato): Una forma biológicamente activa del folato que participa directamente en el metabolismo de un carbono sin requerir la conversión catalizada por la MTHFR del 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-MTHF. Es una forma eficaz de folato suplementario; la actividad reducida de la MTHFR puede afectar los biomarcadores de folato, pero el genotipo por sí solo no establece una necesidad clínica de suplementación con 5-MTHF.
• Metilcobalamina (metil-B12): Una forma de coenzima activa de la vitamina B12 que participa directamente en la reacción de la metionina sintasa para la remetilación de la homocisteína. Tanto la metilcobalamina como la cianocobalamina elevan la B12 sérica; los datos comparativos sobre resultados clínicos entre estas formas son limitados.
• Piridoxal-5-fosfato (P5P): La forma de coenzima activa de la vitamina B6, necesaria para la vía de transulfuración que convierte la homocisteína en cisteína cuando se supera la capacidad de remetilación.
• Riboflavina (B2): Un cofactor necesario para el funcionamiento de la enzima MTHFR. La deficiencia de riboflavina deteriora la actividad de la MTHFR y puede elevar la homocisteína, particularmente en personas con el genotipo MTHFR 677TT.
• Betaína (TMG): Proporciona una vía alternativa de remetilación independiente del folato mediante la enzima BHMT. Puede ser especialmente relevante cuando la disponibilidad de folato o B12 es limitada.

Acerca de Metagenics® MethylCare™

Metagenics® es una marca de suplementos distribuida por profesionales de la salud y fabricada en instalaciones certificadas por NSF, con pruebas de terceros para verificar su identidad, potencia y pureza. MethylCare™ combina 5-MTHF, metilcobalamina, P5P, riboflavina y betaína en una formulación de una sola tableta. Al igual que todos los productos de suplementos, MethylCare™ como producto terminado específico no ha sido evaluado de forma independiente en ensayos clínicos publicados en seres humanos; la evidencia citada en este artículo se aplica a los ingredientes activos individuales, según investigaciones que utilizaron esos compuestos en diversas formas y dosis.

¿Quiénes podrían considerar MethylCare™?

• Personas con niveles elevados de homocisteína documentados que trabajan con un profesional de la salud para abordar factores de riesgo cardiovasculares o neurológicos.
• Pacientes con variantes confirmadas de MTHFR que también presentan niveles elevados de homocisteína o una ingesta inadecuada de folato, en consulta con su profesional de la salud.
• Adultos con deficiencia confirmada de B12 o absorción deficiente de B12 que prefieren una forma de B12 como coenzima activa, en consulta con su profesional de la salud.
• Personas con inquietudes sobre el estado de ánimo o dificultades cognitivas en el contexto de una insuficiencia documentada de nutrientes relacionados con la metilación, bajo supervisión clínica.

La suplementación con folato y B12 puede interactuar con varios medicamentos y afecciones médicas. La suplementación con folato puede interactuar con el tratamiento con metotrexato y debe coordinarse con el profesional que lo prescribe: el folato se receta habitualmente junto con metotrexato en dosis bajas para enfermedades inflamatorias a fin de reducir los efectos adversos, mientras que el manejo del folato con metotrexato en dosis altas o de uso oncológico sigue protocolos de tratamiento específicos y no debe modificarse de forma independiente. La B12 en dosis altas generalmente se tolera bien, pero la suplementación en el contexto de ciertas afecciones neurológicas debe consultarse con un médico. La anestesia con óxido nitroso puede inactivar la B12 y precipitar complicaciones neurológicas en personas con deficiencia de B12 o alteraciones en su metabolismo. Informe siempre del uso de suplementos a todos sus profesionales de la salud antes de procedimientos o cambios en medicamentos recetados.

Estudios clave seleccionados

1. METANÁLISIS Colaboración de investigadores sobre la reducción de la homocisteína. Reducción de la homocisteína en sangre con suplementos a base de ácido fólico: metanálisis de ensayos aleatorizados. BMJ. 1998;316(7135):894–898. PMID: 9569395.
   Análisis combinado de datos individuales de participantes de 12 ensayos (n = 1,114). El ácido fólico redujo la homocisteína aproximadamente un 25 %; la suplementación adicional con B12 proporcionó una reducción adicional de aproximadamente un 7 %; la B6 no añadió una reducción significativa más allá del folato y la B12. El efecto fue mayor con niveles iniciales más altos de homocisteína y una ingesta dietética de folato más baja. Metanálisis fundamental que estableció que la suplementación con vitaminas B reduce de forma fiable la homocisteína.
2. METANÁLISIS Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Efectos de la reducción de los niveles de homocisteína con vitaminas B sobre las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la mortalidad por causas específicas: metanálisis de 8 ensayos aleatorizados con 37.485 participantes. Arch Intern Med. 2010;170(18):1622–1631. PMID: 20937919. DOI: 10.1001/archinternmed.2010.348.
   Metanálisis de 8 ensayos controlados aleatorizados (n = 37,485). La asignación a ácido fólico redujo la homocisteína aproximadamente un 25 %, pero no disminuyó significativamente los eventos vasculares mayores en general. Distingue entre la reducción de un biomarcador y el beneficio en los resultados clínicos.
3. EVIDENCIA MIXTA Bønaa KH, et al. Ensayo NORVIT. Reducción de la homocisteína y eventos cardiovasculares después de un infarto agudo de miocardio. N Engl J Med. 2006;354(15):1578–1588. PMID: 16531614.
   Ensayo controlado aleatorizado grande en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio. La suplementación con vitaminas B redujo la homocisteína, pero no disminuyó los eventos cardiovasculares recurrentes; el grupo que recibió la combinación de ácido fólico + B12 + B6 mostró una tendencia no significativa hacia efectos perjudiciales. Es uno de varios ensayos grandes que muestran resultados cardiovasculares neutros o desfavorables pese a la reducción de la homocisteína.
4. ENSAYO CONTROLADO ALEATORIZADO EN HUMANOS Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pietrzik K. Las concentraciones de folato en los glóbulos rojos aumentan más después de la suplementación con [6S]-5-metiltetrahidrofolato que con ácido fólico en mujeres en edad fértil. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156–161. PMID: 16825690. DOI: 10.1093/ajcn/84.1.156.
   Ensayo controlado aleatorizado doble ciego en 144 mujeres sanas de 19 a 33 años que comparó ácido fólico (400 μg/día), [6S]-5-MTHF equimolar (416 μg/día), 5-MTHF en dosis más baja (208 μg/día) y placebo durante 24 semanas. El 5-MTHF equimolar produjo un aumento significativamente mayor del folato eritrocitario que el ácido fólico. Esto respalda el 5-MTHF como una forma eficaz de folato suplementario; no demuestra mejores resultados cardiovasculares, neurológicos ni del embarazo que el ácido fólico.
5. EVIDENCIA MIXTA Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. La reducción de la homocisteína mediante vitaminas B ralentiza la tasa de atrofia cerebral acelerada en el deterioro cognitivo leve: ensayo controlado aleatorizado. PLoS One. 2010;5(9):e12244. PMID: 20838622.
   Ensayo VITACOG: ensayo controlado aleatorizado en 271 adultos mayores de 70 años con deterioro cognitivo leve. La suplementación con dosis altas de vitaminas B redujo la tasa anual de atrofia cerebral (0.76 % frente a 1.08 % con placebo); el efecto fue mayor en participantes con una homocisteína inicial >13 μmol/L. Este artículo informa específicamente sobre el criterio de valoración de la atrofia cerebral medida por resonancia magnética; se necesita evidencia adicional para determinar si esto se traduce en la prevención de la demencia.
6. EVIDENCIA MIXTA VITATOPS Trial Study Group. Vitaminas B en pacientes con un ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular reciente en el ensayo VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS): un ensayo aleatorizado, doble ciego, paralelo y controlado con placebo. Lancet Neurol. 2010;9(9):855–865. PMID: 20688574. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70187-3.
   Ensayo controlado aleatorizado de gran tamaño en pacientes con un AIT o accidente cerebrovascular reciente. El resultado compuesto principal de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte vascular fue numéricamente menor con la suplementación de vitaminas B, pero el efecto fue limítrofe y no proporcionó evidencia convincente de un beneficio clínicamente importante (RR 0.91, IC del 95 %: 0.82–1.00; p = 0.05). Los investigadores concluyeron que estos hallazgos no respaldaban la suplementación rutinaria con vitaminas B para prevenir eventos vasculares recurrentes.
7. METANÁLISIS Zhao M, Liu J, Wang Z, et al. Suplementación con ácido fólico y riesgo de enfermedades cardiovasculares: un metanálisis de ensayos controlados aleatorizados. J Am Heart Assoc. 2016;5(8):e003768. PMID: 27528407.
   Metanálisis de 30 ensayos controlados aleatorizados (n = 82,334). La suplementación con ácido fólico se asoció con una reducción aproximada del 10 % en el riesgo de accidente cerebrovascular y una pequeña reducción del riesgo general de enfermedad cardiovascular; el riesgo de cardiopatía coronaria no se redujo significativamente. Los efectos fueron mayores en poblaciones con niveles iniciales más bajos de folato, lo que refuerza que el beneficio depende en gran medida del contexto poblacional y de la suficiencia de folato al inicio.

Preguntas frecuentes

¿Necesito vitaminas B metiladas si tengo una variante de MTHFR?

No necesariamente, y el genotipo MTHFR por sí solo no es motivo suficiente para comenzar a tomar suplementos. La importancia clínica de una variante de MTHFR depende de su nivel de homocisteína medido, el consumo dietético de folato y el contexto general de salud. Muchas personas con variantes de MTHFR tienen niveles normales de homocisteína y no necesitan suplementos. Consultar a un farmacéutico o médico después de medir el nivel de homocisteína es el punto de partida adecuado.

¿Reducir la homocisteína disminuye el riesgo cardiovascular?

La homocisteína elevada se asocia epidemiológicamente con el riesgo cardiovascular, y la suplementación con vitaminas B reduce la homocisteína de forma constante. Sin embargo, múltiples ensayos aleatorizados grandes no han demostrado que la reducción de la homocisteína con vitaminas B reduzca de forma constante los eventos cardiovasculares importantes. La relación entre el biomarcador y el resultado clínico no es tan directa como se planteó inicialmente. El control del riesgo cardiovascular debe tratarse con un médico e incluir intervenciones establecidas.

¿Cuál es la diferencia entre el ácido fólico, el ácido folínico y el 5-MTHF?

El ácido fólico es la forma oxidada sintética utilizada en la mayoría de los suplementos y en el enriquecimiento de alimentos; requiere conversión —incluido el paso catalizado por MTHFR que convierte el 5,10-metilentetrahidrofolato en 5-MTHF— antes de entrar en el ciclo de metilación. El ácido folínico (5-formiltetrahidrofolato) evita algunos, pero no todos, los pasos de conversión. El 5-MTHF es la forma biológicamente activa que participa directamente en la remetilación de la homocisteína sin requerir la conversión por MTHFR. Para las personas con una actividad de MTHFR significativamente reducida, el 5-MTHF puede ser una forma suplementaria más adecuada que el ácido fólico.

¿Hay interacciones farmacológicas que deban tenerse en cuenta?

Sí: existen varias interacciones clínicamente importantes. La suplementación con folato puede interactuar con el tratamiento con metotrexato y debe coordinarse con el médico prescriptor: el folato suele recetarse conjuntamente con metotrexato en dosis bajas para enfermedades inflamatorias con el fin de reducir los efectos adversos, mientras que el manejo del folato con metotrexato en dosis altas o de uso oncológico sigue protocolos específicos y no debe modificarse de forma independiente. Los fármacos antiepilépticos, incluidos el valproato, la fenitoína y la carbamazepina, pueden agotar el folato y la vitamina B12; la suplementación en estos pacientes requiere supervisión médica. La anestesia con óxido nitroso inactiva la vitamina B12 y puede precipitar complicaciones neurológicas en personas con deficiencia de B12; informe del uso de suplementos a los profesionales de anestesia. Proporcione siempre una lista completa de suplementos a todos sus profesionales de la salud.

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