Metagenics® MethylCare™：藥師的甲基化支持指南

Dai Tran，藥學博士、工商管理碩士、理學學士

Khang 藥房執行長兼首席藥師 • 持有 CA/MN/TX 藥師執照

臨床洞察系列 • APhA 疫苗接種認證 • 10 年以上臨床經驗

臨床問題

已發表的人體臨床研究，對甲基化 B 群維生素補充品（特別是 5-甲基四氫葉酸（5-MTHF）、甲基鈷胺素、磷酸吡哆醛-5（P5P）、核黃素及甜菜鹼）在降低同半胱胺酸、心血管風險及神經健康方面，確立了哪些結論？這些證據又有多直接適用於 Metagenics® MethylCare™ 這項成品？

重點先說

甲基化循環是一條已獲充分研究的生化途徑，而 B 群維生素（尤其是葉酸、B12 和 B6）在同半胱胺酸代謝中的作用，已在機制與臨床層面獲得確立。多項隨機對照試驗與統合分析證實，補充 B 群維生素能一致地降低血漿同半胱胺酸。然而，使用 B 群維生素降低同半胱胺酸是否能轉化為心血管事件減少，仍是持續研究中的議題；大型隨機對照試驗顯示的結果並不一致。對於健康成人而言，MTHFR 基因變異在補充品決策上的臨床意義，也比通常所呈現的情況更為複雜。5-MTHF 可繞過葉酸代謝中生成 5-MTHF 所需的 MTHFR 依賴性轉換步驟，而甲基鈷胺素是維生素 B12 的一種輔酶形式。這些生化差異本身並不能證明其在一般族群中的臨床結果優於葉酸或氰鈷胺素；此外，Metagenics® MethylCare™ 作為一種特定的成品，尚未在已發表的臨床試驗中接受獨立評估。

什麼是甲基化？

甲基化是一項基本的生化過程，涉及將甲基轉移至 DNA、蛋白質、酵素及神經傳導物質。它在基因表現調控、神經傳導物質合成、同半胱胺酸代謝及許多其他細胞功能中都發揮作用。一碳代謝途徑（包括葉酸循環與蛋胺酸循環）是甲基化生化機制的核心。

當關鍵的 B 群維生素輔因子不足時，同半胱胺酸可能會累積，而不是重新甲基化為蛋胺酸。血漿同半胱胺酸升高在流行病學研究中與心血管疾病、中風及認知能力下降相關，但這些關聯的性質與強度仍在研究中。

MTHFR 酵素與基因變異

MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶）是一種參與一碳代謝的酵素，會將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉換為 5-MTHF；5-MTHF 是將同半胱胺酸重新甲基化為蛋胺酸時所使用的葉酸形式。MTHFR 基因中常見的單核苷酸多態性（SNP），尤其是 C677T 和 A1298C，會使酵素活性降低，降低程度取決於存在的變異，以及這些變異是以一份還是兩份遺傳（雜合子與純合子）。

這些變異在一般人口中相對常見，但盛行率會因族群與地理區域而異。重要的是，帶有 MTHFR 變異並不一定會造成臨床上的甲基化功能障礙，也不一定需要補充營養品。MTHFR 變異的臨床意義取決於具體情境，應結合實測的同半胱胺酸濃度、膳食葉酸攝取量及個人健康史進行評估。僅根據 MTHFR 基因型、未考量臨床情境而決定是否補充，目前循證指南並不支持這種做法。

證據能夠——以及無法——確立的事項

同半胱胺酸降低

• 統合分析 同半胱胺酸降低試驗者合作組織（PMID: 9569395）——一項彙整 12 項隨機試驗個別參與者資料的分析（n = 1,114），評估葉酸補充與血漿同半胱胺酸。葉酸可使同半胱胺酸降低約 25%；補充維生素 B12 可額外降低約 7%；相較於葉酸與 B12，維生素 B6 並未顯著帶來進一步降低。對於基線同半胱胺酸較高及膳食葉酸攝取量較低者，效果更為明顯。這項奠基性統合分析確立了補充 B 群維生素可可靠降低人體同半胱胺酸。
• 統合分析 Clarke R、Halsey J、Lewington S 等人（PMID: 20937919）——一項納入 8 項隨機試驗（n = 37,485）的統合分析，評估補充 B 群維生素對心血管疾病、癌症及特定原因死亡率的影響。分配至葉酸組可使同半胱胺酸降低約 25%，但整體而言並未顯著降低重大血管事件，凸顯降低生物標記與改善臨床結果之間的差異。

心血管結果

• 證據不一致 多項大型隨機對照試驗——包括 NORVIT（PMID: 16531614）、HOPE-2（PMID: 16531613）及 VITATOPS（PMID: 20688574）——已評估高風險患者補充 B 群維生素對心血管事件二級預防的效果。研究結果並不一致。有些試驗顯示效果中性；另一些則顯示，在某些族群中，高劑量葉酸可能帶來潛在危害。沒有任何試驗證實，在所研究的族群中，補充 B 群維生素能可靠降低重大心血管事件。這些試驗使用的是標準葉酸，而非 5-MTHF，這是重要的配方差異。
• 統合分析 Zhao M 等（PMID: 27528407）——一項納入 30 項隨機對照試驗（n = 82,334）的統合分析，評估葉酸補充與心血管結果。葉酸補充與中風風險降低約 10% 及整體心血管疾病事件小幅減少相關；冠心病則未見顯著降低。在基線葉酸狀態較低的族群中，效果更為明顯，進一步顯示其益處高度取決於族群背景與基線葉酸充足程度。

活性葉酸形式（5-MTHF）與 MTHFR 變異

• 人體隨機對照試驗 Lamers Y 等（PMID: 16825690）——一項雙盲隨機對照試驗，納入 144 名 19–33 歲健康女性，比較葉酸（每日 400 μg）、兩種劑量的 [6S]-5-MTHF（每日 416 μg 或每日 208 μg）及安慰劑，持續 24 週。等摩爾量的 5-MTHF 方案使紅血球葉酸增加幅度顯著高於每日 400 μg 葉酸。這支持 5-MTHF 作為有效的葉酸補充形式，但並未確立其在心血管、神經或懷孕結果方面優於葉酸。

神經與認知健康

• 證據不一致 VITACOG 試驗（Smith AD 等，PMID: 20838622）報告指出，與安慰劑相比，高劑量維生素 B 補充劑在伴有輕度認知障礙的老年人中，能顯著降低腦萎縮率（每年萎縮率為 0.76% 對 1.08%）。基線同半胱胺酸較高（>13 μmol/L）的參與者，其治療效果更為明顯。這是否能轉化為具有臨床意義的失智症預防或延緩，仍需更多證據。其他試驗在同半胱胺酸較低或沒有認知障礙的族群中，並未重現這些結果。

懷孕與神經管發育

• 人體隨機對照試驗 充足葉酸在預防神經管缺陷方面的作用已獲充分確立，包括具有里程碑意義的 MRC 維生素研究（PMID: 1677062）。目前公共衛生對神經管缺陷預防的建議以葉酸為基礎，通常建議可能懷孕者每日攝取 400–800 微克；某些高風險患者則應在醫療監督下遵循個別化的較高劑量建議。MethylCare™ 並未針對懷孕進行專門研究或標示，因此不應在未諮詢產科醫師的情況下，取代具實證基礎的孕前及孕期葉酸補充方案。

尚未確立的事項

• 透過維生素 B 降低同半胱胺酸能可靠地減少主要心血管事件——多項大型隨機對照試驗的結果並不一致。
• 所有具有 MTHFR 變異的人士都需要補充甲基化 B 群維生素——其臨床重要性取決於測得的同半胱胺酸水平、膳食攝取量及個人情況。
• 5-MTHF 或甲基鈷胺素在一般人口中能產生優於葉酸或氰鈷胺素的心血管或神經系統臨床結果。
• Metagenics® MethylCare™ 作為成品能產生任何特定臨床結果——該產品尚未在已發表的臨床試驗中接受獨立評估。

MethylCare™ 的主要營養素及其作用

MethylCare™ 含有主要 B 群維生素甲基化輔因子的活性且具生物利用度的形式。以下根據已發表的生物化學及臨床研究，說明各成分的作用；這些是成分層級的研究結果，並不構成對該成品的證據：

• 5-MTHF（甲基葉酸）：一種具生物活性的葉酸形式，可直接參與一碳代謝，無需經由 MTHFR 催化將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉換為 5-MTHF。它是一種有效的補充性葉酸形式；MTHFR 活性降低可能影響葉酸生物標誌物，但單憑基因型並不能確立補充 5-MTHF 的臨床需要。
• 甲基鈷胺素（甲基-B12）：維生素 B12 的活性輔酶形式，直接參與蛋氨酸合成酶反應，以進行同半胱胺酸再甲基化。甲基鈷胺素與氰鈷胺素均可提高血清維生素 B12；目前這兩種形式之間的比較性臨床結果資料有限。
• 磷酸吡哆醛（P5P）：維生素 B6 的活性輔酶形式；當再甲基化能力超出負荷時，轉硫途徑需要它將同半胱胺酸轉化為半胱胺酸。
• 核黃素（B2）：MTHFR 酵素功能所需的輔酶。核黃素缺乏會損害 MTHFR 活性，並可能使同半胱胺酸升高，尤其是在具有 MTHFR 677TT 基因型的人士中。
• 甜菜鹼（TMG）：透過 BHMT 酵素提供一條不依賴葉酸的替代性再甲基化途徑。當葉酸或維生素 B12 的可用性受限時，可能尤其具有相關性。

關於 Metagenics® MethylCare™

Metagenics® 是一款由專業醫療人員分銷的膳食補充劑品牌，於通過 NSF 認證的設施中製造，並由第三方檢測其身分、效價及純度。MethylCare™ 將 5-MTHF、甲基鈷胺素、P5P、核黃素及甜菜鹼結合於單一錠劑配方中。與所有膳食補充劑產品一樣，MethylCare™ 這一特定成品尚未在已發表的人體臨床試驗中接受獨立評估；本文引用的證據適用於各個活性成分，依據的是以不同形式及劑量使用這些化合物的研究。

哪些人可以考慮使用 MethylCare™？

• 已確認同半胱胺酸偏高，並正與醫療照護提供者合作處理心血管或神經系統風險因素的個人。
• 已確認帶有 MTHFR 變異，且同時有同半胱胺酸偏高或膳食葉酸攝取不足的患者；應先諮詢醫療照護提供者。
• 已確認缺乏 B12 或 B12 吸收受損，且偏好使用 B12 活性輔酶形式的成人；應先諮詢醫療照護提供者。
• 已確認存在甲基化相關營養素不足，並在臨床監督下出現情緒疑慮或認知方面困擾的個人。

葉酸與 B12 補充劑可能會與多種藥物及疾病產生交互作用。葉酸補充劑可能與甲氨蝶呤治療產生交互作用，應與處方醫師協調：對於發炎性疾病，低劑量甲氨蝶呤通常會合併使用葉酸，以降低不良反應；而高劑量或腫瘤科甲氨蝶呤的葉酸管理則須遵循特定治療方案，不應自行調整。高劑量 B12 通常耐受性良好，但若有某些神經系統疾病，應在補充前諮詢醫師。笑氣麻醉可能使 B12 失去活性，並在 B12 缺乏或 B12 代謝受損者中引發神經系統併發症。在接受任何處置或更改處方前，務必向所有醫療照護提供者告知您正在使用的補充劑。

主要研究選摘

1. 統合分析 同半胱胺酸降低試驗研究者合作組織。使用葉酸類補充劑降低血液同半胱胺酸：隨機試驗的統合分析。 BMJ。1998;316(7135):894–898。PMID：9569395。
   12 項試驗的個別受試者資料合併分析（n = 1,114）。葉酸使同半胱胺酸降低約 25%；額外補充維生素 B12 可進一步降低約 7%；在葉酸與維生素 B12 的基礎上，維生素 B6 未帶來顯著額外降幅。基線同半胱胺酸較高且膳食葉酸較低者的效果最為明顯。這項基礎性統合分析確立了維生素 B 補充劑能可靠降低同半胱胺酸。
2. 統合分析 Clarke R、Halsey J、Lewington S 等。以維生素 B 降低同半胱胺酸濃度對心血管疾病、癌症及特定死因死亡率的影響：納入 37,485 名受試者之 8 項隨機試驗的統合分析。 Arch Intern Med。2010；170(18)：1622–1631。PMID：20937919。DOI：10.1001/archinternmed.2010.348。
   8 項隨機對照試驗的統合分析（n = 37,485）。分配至葉酸組可使同半胱胺酸降低約 25%，但整體而言未顯著降低主要血管事件。區分了生物標記降低與臨床結果效益。
3. 證據不一致 Bønaa KH 等。NORVIT 試驗。急性心肌梗塞後降低同半胱胺酸與心血管事件。 N Engl J Med。2006；354(15)：1578–1588。PMID：16531614。
   針對心肌梗塞後患者的大型隨機對照試驗。補充維生素 B 可降低同半胱胺酸，但未減少心血管事件復發；葉酸＋維生素 B12＋維生素 B6 組呈現非顯著的危害增加趨勢。這是多項大型試驗之一，顯示儘管同半胱胺酸降低，心血管結果仍無效益至不利。
4. 人體隨機對照試驗 Lamers Y、Prinz-Langenohl R、Brämswig S、Pietrzik K。育齡女性補充 [6S]-5-甲基四氫葉酸後的紅血球葉酸濃度增幅高於補充葉酸。 Am J Clin Nutr。2006；84(1)：156–161。PMID：16825690。DOI：10.1093/ajcn/84.1.156。
   針對 144 名 19 至 33 歲健康女性進行的雙盲隨機對照試驗，比較葉酸（400 μg/天）、等摩爾量的 [6S]-5-MTHF（416 μg/天）、低劑量 5-MTHF（208 μg/天）及安慰劑，為期 24 週。等摩爾量 5-MTHF 使紅血球葉酸濃度顯著高於葉酸。支持 5-MTHF 作為有效的補充葉酸形式；但未證實其在心血管、神經系統或妊娠結果方面優於葉酸。
5. 證據不一致 Smith AD、Smith SM、de Jager CA 等。維生素 B 降低同半胱胺酸可減緩輕度認知障礙患者加速性腦萎縮的速率：一項隨機對照試驗。 PLoS One。2010；5(9)：e12244。PMID：20838622。
   VITACOG 試驗：271 名 >70 歲且有輕度認知障礙成人參與的隨機對照試驗。高劑量 B 群維生素補充可降低每年腦萎縮速率（0.76%，安慰劑組為 1.08%）；基線同型半胱氨酸 >13 μmol/L 的參與者效果最為明顯。本文特別報告 MRI 腦萎縮這項終點；這是否能轉化為預防失智，仍需更多證據。
6. 證據不一致 VITATOPS 試驗研究小組。近期短暫性腦缺血發作或中風患者的 B 群維生素：預防中風的維生素（VITATOPS）試驗——隨機、雙盲、平行、安慰劑對照試驗。 Lancet Neurol. 2010;9(9):855–865. PMID: 20688574. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70187-3。
   近期曾發生短暫性腦缺血發作或中風患者的大型隨機對照試驗。中風、心肌梗塞或血管性死亡的主要複合結果，在補充 B 群維生素者中數值上較低，但效果處於臨界值，未能提供具有說服力的臨床重要益處證據（RR 0.91，95% CI 0.82–1.00；p = 0.05）。研究人員認為，這些結果不支持常規補充 B 群維生素以預防血管事件復發。
7. 統合分析 Zhao M、Liu J、Wang Z 等。補充葉酸與心血管疾病風險：隨機對照試驗的統合分析。 J Am Heart Assoc. 2016;5(8):e003768. PMID: 27528407。
   30 項隨機對照試驗的統合分析（n = 82,334）。補充葉酸與中風風險降低約 10% 及整體心血管疾病風險小幅下降相關；冠心病風險則未顯著降低。基線葉酸狀態較低的族群效果更明顯，這再次說明其益處高度取決於族群背景及基線葉酸是否充足。

常見問題

如果我有 MTHFR 變異，需要補充甲基化 B 群維生素嗎？

不一定——僅有 MTHFR 基因型並不足以成為開始補充營養品的理由。MTHFR 變異的臨床意義取決於您測量的同型半胱氨酸濃度、膳食葉酸攝取量及整體健康狀況。許多帶有 MTHFR 變異的人同型半胱氨酸濃度正常，並不需要補充營養品。由藥師或醫師根據測得的同型半胱氨酸濃度進行諮詢，是適當的起點。

降低同型半胱氨酸會降低心血管風險嗎？

流行病學研究顯示，同半胱胺酸升高與心血管風險相關，而補充 B 群維生素能可靠地降低同半胱胺酸。然而，多項大型隨機試驗並未顯示，以 B 群維生素降低同半胱胺酸能可靠地減少重大心血管事件。同半胱胺酸這項生物標誌物與臨床結果之間的關係，並不像最初假設的那麼直接。心血管風險管理應與醫師討論，並包括已確立有效的介入措施。

葉酸、亞葉酸和 5-MTHF 有何不同？

葉酸是大多數補充劑和食品強化中使用的合成氧化形式；在進入甲基化循環前，必須先經過轉化，包括由 MTHFR 催化、將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉化為 5-MTHF 的步驟。亞葉酸（5-甲醯四氫葉酸）可繞過部分、但並非全部的轉化步驟。5-MTHF 是具有生物活性的形式，可直接參與同半胱胺酸再甲基化，無需經過 MTHFR 轉化。對於 MTHFR 活性顯著降低的人士而言，5-MTHF 可能比葉酸更適合作為補充形式。

需要注意哪些藥物交互作用？

是的——有幾種具有臨床重要性的交互作用。葉酸補充劑可能與甲氨蝶呤治療產生交互作用，應與開方醫師協調：對於發炎性疾病，低劑量甲氨蝶呤通常會合併使用葉酸，以降低不良反應；而高劑量或腫瘤科甲氨蝶呤的葉酸管理則須遵循特定方案，不應自行調整。包括丙戊酸、苯妥英和卡馬西平在內的抗癲癇藥物，可能耗竭葉酸和維生素 B12；這類患者補充營養素需要接受醫療監督。一氧化二氮麻醉會使維生素 B12 失活，B12 缺乏者可能因此出現神經系統併發症；請向麻醉醫療人員告知補充劑的使用情況。務必向所有醫療照護人員提供完整的補充劑清單。

審閱者：Dai Tran, PharmD, MBA, B.S.  查看完整簡歷 →

Khang 藥房執行長兼首席藥師 • 持有 CA/MN/TX 藥師執照

臨床洞察系列 • APhA 疫苗接種認證 • 10 年以上臨床經驗

Khang 藥房 | 2451 S King Rd., Ste A1, San Jose, CA 95122 | (408) 622-8068 | www.khangpharmacy.com