Metagenics® MethylCare™：藥師的甲基化支持指南

Dai Tran，藥學博士、工商管理碩士、理學學士

Khang 藥局執行長兼首席藥師 • 持有 CA/MN/TX 藥師執照

臨床見解系列 • APhA 疫苗接種認證 • 10 年以上臨床經驗

臨床問題

已發表的人體臨床研究對甲基化 B 群維生素補充——特別是 5-甲基四氫葉酸（5-MTHF）、甲基鈷胺素、磷酸吡哆醛-5-（P5P）、核黃素及甜菜鹼——在降低同半胱胺酸、心血管風險及神經健康方面確立了哪些結論？這些證據又有多直接適用於 Metagenics® MethylCare™ 這項成品？

重點摘要

甲基化循環是一條特性已獲充分研究的生化途徑，而 B 群維生素——尤其是葉酸、B12 和 B6——在同半胱胺酸代謝中的作用，已在機制與臨床層面獲得確立。多項隨機對照試驗與統合分析證實，補充 B 群維生素可持續降低血漿同半胱胺酸。然而，使用 B 群維生素降低同半胱胺酸是否能轉化為心血管事件減少，仍是持續研究中的領域，大型隨機對照試驗顯示的結果並不一致。對於健康成人而言，MTHFR 基因變異在補充品決策中的臨床相關性，也比一般常見的說法更加複雜。5-MTHF 可繞過葉酸代謝中生成 5-MTHF 所需的 MTHFR 依賴性轉換步驟，而甲基鈷胺素則是維生素 B12 的一種輔酶形式。僅憑這些生化差異，並不能確立其在一般人口中的臨床結果優於葉酸或氰鈷胺；此外，Metagenics® MethylCare™ 作為特定的成品，也尚未在已發表的臨床試驗中接受獨立評估。

什麼是甲基化？

甲基化是一項基本的生化過程，涉及將甲基轉移至 DNA、蛋白質、酵素及神經傳導物質。它在基因表達調節、神經傳導物質合成、同半胱胺酸代謝及許多其他細胞功能中發揮作用。單碳代謝途徑——包括葉酸循環與甲硫胺酸循環——是甲基化生化反應的核心。

當關鍵的 B 群維生素輔因子不足時，同半胱胺酸可能會累積，而不是重新甲基化為甲硫胺酸。血漿同半胱胺酸升高在流行病學研究中與心血管疾病、中風及認知能力下降相關，但這些關聯的性質與強度仍在持續研究中。

MTHFR 酵素與基因變異

MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶）是單碳代謝中的一種酵素，會將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉換為 5-MTHF；5-MTHF 是將同半胱胺酸重新甲基化為甲硫胺酸時所使用的葉酸形式。MTHFR 基因中常見的單核苷酸多型性（SNP），尤其是 C677T 和 A1298C，會使酵素活性降低，降低程度取決於存在的變異，以及這些變異是以一份還是兩份遺傳而來（雜合子與純合子）。

這些變異在一般人口中相對常見，但盛行率會因族群與地理區域而異。重要的是，帶有 MTHFR 變異並不一定會導致臨床上的甲基化功能障礙，也不一定需要補充營養品。MTHFR 變異的臨床意義取決於具體情境，應結合實測的同半胱胺酸濃度、膳食葉酸攝取量及個人健康史一併評估。僅根據 MTHFR 基因型、而不考慮臨床情境來決定是否補充，並不符合目前以證據為基礎的指南。

證據能夠——以及不能夠——證明什麼

降低同半胱胺酸

• META-ANALYSIS 同半胱胺酸降低試驗研究者協作組織（PMID: 9569395）— 對 12 項隨機試驗（n = 1,114）進行的個別參與者資料合併分析，評估補充葉酸與血漿同半胱胺酸的關係。葉酸可使同半胱胺酸降低約 25%；補充維生素 B12 可額外降低約 7%；相較於葉酸和維生素 B12，維生素 B6 並未顯著進一步降低同半胱胺酸。基線同半胱胺酸較高及膳食葉酸攝取量較低者，效果更為顯著。這項奠基性統合分析確立了補充 B 群維生素可可靠降低人類同半胱胺酸。
• META-ANALYSIS Clarke R、Halsey J、Lewington S 等人（PMID: 20937919）— 對 8 項隨機試驗（n = 37,485）進行的統合分析，評估補充 B 群維生素對心血管疾病、癌症及特定死因死亡率的影響。分配至葉酸組可使同半胱胺酸降低約 25%，但整體而言未能顯著降低主要血管事件，突顯降低生物標誌物與降低臨床結局之間的差異。

心血管結局

• 證據不一致 多項大型隨機對照試驗—包括 NORVIT（PMID: 16531614）、HOPE-2（PMID: 16531613）及 VITATOPS（PMID: 20688574）—均評估了對高風險患者補充 B 群維生素以進行心血管事件二級預防的效果。結果並不一致。有些試驗顯示效果中性；另一些試驗則顯示，在某些族群中，高劑量葉酸可能有害。沒有任何試驗證實，在所研究的族群中，補充 B 群維生素能可靠降低重大心血管事件。這些試驗使用的是標準葉酸，而非 5-MTHF，這是重要的製劑差異。
• 統合分析 Zhao M 等（PMID: 27528407）— 一項納入 30 項隨機對照試驗（n = 82,334）的統合分析，評估葉酸補充與心血管結果。補充葉酸與中風風險降低約 10% 及整體心血管疾病事件小幅減少相關；冠心病則未顯著降低。在基線葉酸狀態較低的族群中，效果更顯著，這再次強調其益處高度取決於族群背景及基線葉酸充足程度。

活性葉酸形式（5-MTHF）與 MTHFR 變異

• 人體隨機對照試驗 Lamers Y 等（PMID: 16825690）— 一項針對 144 名 19 至 33 歲健康女性的雙盲隨機對照試驗，比較葉酸（400 μg/天）、兩種劑量的 [6S]-5-MTHF（416 μg/天或 208 μg/天）及安慰劑，為期 24 週。等摩爾量的 5-MTHF 療程使紅血球葉酸增加幅度顯著高於每日 400 μg 的葉酸。這支持 5-MTHF 作為有效的葉酸補充形式，但並未證實其在心血管、神經或妊娠結果方面優於葉酸。

神經與認知健康

• 證據不一致 VITACOG 試驗（Smith AD 等，PMID: 20838622）報告指出，相較於安慰劑，對有輕度認知障礙的老年人補充高劑量 B 群維生素，可顯著降低腦萎縮率（年萎縮率 0.76% 對 1.08%）。基線同半胱胺酸較高（>13 μmol/L）的參與者，治療效果更顯著。這是否能轉化為具有臨床意義的失智症預防或延緩，仍需要更多證據。其他試驗在同半胱胺酸較低或沒有認知障礙的族群中，未能重現這些結果。

懷孕與神經管發育

• HUMAN RCT 葉酸充足在預防神經管缺陷中的作用已獲充分確立，包括具里程碑意義的 MRC 維生素研究（PMID: 1677062）。目前公共衛生對預防神經管缺陷的建議以葉酸為基礎，通常建議可能懷孕者每日補充 400–800 微克；某些高風險患者則應在醫療監督下依個別情況採用較高劑量的建議。MethylCare™ 並未針對懷孕進行專門研究或標示，因此不應在沒有產科醫師指導的情況下，取代有證據支持的產前葉酸補充方案。

尚未確立的事項

• 以 B 群維生素降低同半胱胺酸能可靠地減少重大心血管事件 - 多項大型隨機對照試驗的結果並不一致。
• 所有具有 MTHFR 變異的人都需要補充甲基化 B 群維生素 - 臨床意義取決於實測的同半胱胺酸、膳食攝取量及個人情況。
• 5-MTHF 或甲基鈷胺在一般人口中能比葉酸或氰鈷胺產生更優異的心血管或神經系統臨床結果。
• Metagenics® MethylCare™ 作為完整產品能產生任何特定臨床結果 - 該產品尚未在已發表的臨床試驗中接受獨立評估。

MethylCare™ 的主要營養素及其作用

MethylCare™ 含有主要 B 群維生素甲基化輔因子的活性且具生物利用率的形式。以下根據已發表的生物化學與臨床研究，說明各成分的作用；這些是成分層級的研究結果，並不構成對完整產品的證據：

• 5-MTHF（甲基葉酸）：一種具有生物活性的葉酸形式，可直接參與一碳代謝，不需要經由 MTHFR 催化將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉換為 5-MTHF。它是有效的葉酸補充形式；MTHFR 活性降低可能影響葉酸生物標誌物，但僅憑基因型並不能確定臨床上需要補充 5-MTHF。
• 甲基鈷胺（Methyl-B12）：維生素 B12 的活性輔酶形式，直接參與甲硫胺酸合成酶反應，促進同半胱胺酸再甲基化。甲基鈷胺和氰鈷胺都能提高血清 B12；但這兩種形式之間的比較性臨床結果資料有限。
• 磷酸吡哆醛（P5P）：維生素 B6 的活性輔酶形式；當再甲基化能力超出負荷時，反硫酸化途徑需要它將同半胱胺酸轉換為半胱胺酸。
• 核黃素（B2）：MTHFR 酵素運作所需的輔酶。核黃素缺乏會損害 MTHFR 活性，並可能使同半胱胺酸升高，尤其是在帶有 MTHFR 677TT 基因型的個人中。
• 甜菜鹼（TMG）：透過 BHMT 酵素提供一條不依賴葉酸的替代性再甲基化途徑。在葉酸或 B12 可用量有限時，可能特別具有相關性。

關於 Metagenics® MethylCare™

Metagenics® 是由專業人員經銷的補充品品牌，在通過 NSF 認證的設施中製造，並由第三方檢測產品的身分、效價與純度。MethylCare™ 將 5-MTHF、甲基鈷胺素、P5P、核黃素與甜菜鹼結合於單錠配方中。與所有補充品一樣，MethylCare™ 這項特定成品尚未在已發表的人體臨床試驗中接受獨立評估；本文引用的證據適用於個別活性成分，這些成分的研究以不同形式與劑量進行。

誰可以考慮使用 MethylCare™？

• 經記錄確認同半胱胺酸偏高，且正與醫療保健提供者合作，以處理心血管或神經系統風險因素的個人。
• 經醫療保健提供者確認帶有 MTHFR 變異，且同時有同半胱胺酸偏高或飲食中葉酸攝取不足的患者。
• 經醫療保健提供者評估，確認有維生素 B12 缺乏或 B12 吸收不良，且偏好使用 B12 的活性輔酶形式的成人。
• 在已確認與甲基化相關的營養素不足情況下，且接受臨床監督的情緒困擾或認知問題人士。

葉酸和 B12 補充劑可能與多種藥物及醫療狀況產生交互作用。葉酸補充劑可能與甲氨蝶呤治療產生交互作用，應與開方醫師協調：對於發炎性疾病，低劑量甲氨蝶呤通常會合併處方葉酸，以減少不良反應；而高劑量或腫瘤科甲氨蝶呤的葉酸管理則遵循特定治療方案，不應自行調整。高劑量 B12 通常耐受性良好，但在某些神經系統疾病的情況下補充，應先與醫師討論。笑氣麻醉可能使 B12 失活，並使 B12 缺乏或 B12 代謝受損者出現神經系統併發症。接受醫療處置或更改處方前，務必向所有醫療照護提供者告知補充劑的使用情況。

精選重要研究

1. 統合分析 同半胱胺酸降低試驗研究者合作組織。使用葉酸類補充劑降低血液同半胱胺酸：隨機試驗的統合分析。《英國醫學期刊》。1998;316(7135):894–898。PMID: 9569395。
   12 項試驗的個別受試者資料合併分析（n = 1,114）。葉酸使同半胱胺酸降低約 25%；額外補充 B12 可再降低約 7%；相較於葉酸和 B12，B6 並未帶來顯著的額外降低效果。在基線同半胱胺酸較高及膳食葉酸較低的情況下，效果最為明顯。這項奠基性的統合分析證實，補充 B 群維生素能可靠地降低同半胱胺酸。
2. 統合分析 Clarke R、Halsey J、Lewington S 等。使用 B 群維生素降低同半胱胺酸濃度對心血管疾病、癌症及特定死因死亡率的影響：涉及 37,485 名受試者之 8 項隨機試驗的統合分析。《內科醫學檔案》。2010;170(18):1622–1631。PMID: 20937919。DOI: 10.1001/archinternmed.2010.348。
   8 項隨機對照試驗的統合分析（n = 37,485）。分配接受葉酸可使同半胱胺酸降低約 25%，但整體而言並未顯著降低重大血管事件。此研究區分了生物標記降低與臨床結果改善之間的差異。
3. 證據不一致 Bønaa KH, 等。NORVIT 試驗。急性心肌梗塞後降低同半胱胺酸與心血管事件。 N Engl J Med. 2006;354(15):1578–1588。PMID: 16531614。
   一項針對心肌梗塞後患者的大型隨機對照試驗。B 群維生素補充降低了同半胱胺酸，但未減少心血管事件復發；葉酸 + B12 + B6 組呈現不具統計顯著性的危害趨勢。這是多項大型試驗之一，顯示儘管降低了同半胱胺酸，心血管結果仍無明顯益處甚至較不利。
4. 人體隨機對照試驗 Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pietrzik K。育齡女性補充 [6S]-5-甲基四氫葉酸後的紅血球葉酸濃度增幅高於補充葉酸者。 Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156–161。PMID: 16825690。DOI: 10.1093/ajcn/84.1.156。
   一項雙盲隨機對照試驗，納入 144 名 19-33 歲的健康女性，比較葉酸（400 μg/天）、等摩爾量的 [6S]-5-MTHF（416 μg/天）、低劑量 5-MTHF（208 μg/天）與安慰劑，為期 24 週。等摩爾量 5-MTHF 所提升的紅血球葉酸濃度顯著高於葉酸。支持 5-MTHF 作為有效的葉酸補充形式；但尚未證實其在心血管、神經或妊娠結果方面優於葉酸。
5. 證據不一致 Smith AD, Smith SM, de Jager CA, 等。降低同半胱胺酸的 B 群維生素可減緩輕度認知障礙患者加速的腦萎縮速率：一項隨機對照試驗。 PLoS One. 2010;5(9):e12244。PMID: 20838622。
   VITACOG 試驗：納入 271 名 70 歲以上且有輕度認知障礙的成年人之隨機對照試驗（RCT）。高劑量 B 群維生素補充可降低年度腦萎縮速率（0.76%，安慰劑組為 1.08%）；基線同半胱胺酸 >13 μmol/L 的參與者效果最顯著。本論文特別報告 MRI 腦萎縮終點；這是否能轉化為預防失智症，仍需更多證據。
6. 證據不一致 VITATOPS Trial Study Group. 近期曾發生短暫性腦缺血發作或中風患者使用 B 群維生素：VITAmins TO Prevent Stroke（VITATOPS）試驗——一項隨機、雙盲、平行、安慰劑對照試驗。 Lancet Neurol. 2010;9(9):855–865. PMID: 20688574. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70187-3.
   針對近期曾發生短暫性腦缺血發作或中風患者的大型隨機對照試驗。中風、心肌梗塞或血管性死亡的主要複合結果在補充 B 群維生素後數值上較低，但效果處於臨界值，未提供具有說服力的臨床重要益處證據（RR 0.91, 95% CI 0.82–1.00；p = 0.05）。研究人員的結論是，這些結果不支持常規補充 B 群維生素以預防血管事件復發。
7. 統合分析 Zhao M, Liu J, Wang Z, et al. 補充葉酸與心血管疾病風險：隨機對照試驗的統合分析。 J Am Heart Assoc. 2016;5(8):e003768. PMID: 27528407.
   30 項隨機對照試驗的統合分析（n = 82,334）。補充葉酸與中風風險降低約 10% 及整體心血管疾病風險小幅下降相關；冠心病風險則未顯著降低。基線葉酸狀態較低的族群效果更為顯著，這再次說明其益處高度取決於族群背景與基線葉酸充足程度。

常見問題

如果我有 MTHFR 變異，需要補充甲基化 B 群維生素嗎？

不一定 - 僅憑 MTHFR 基因型並不足以成為開始補充營養品的理由。MTHFR 變異的臨床意義取決於您測得的同半胱胺酸濃度、膳食葉酸攝取量，以及整體健康狀況。許多帶有 MTHFR 變異的人同半胱胺酸濃度正常，並不需要補充營養品。由藥師或醫師進行諮詢，並檢測同半胱胺酸濃度，是適當的起點。

降低同半胱胺酸是否能降低心血管疾病風險？

流行病學研究顯示，同半胱胺酸升高與心血管風險相關，而補充 B 群維生素能可靠地降低同半胱胺酸。然而，多項大型隨機試驗並未顯示，以 B 群維生素降低同半胱胺酸能可靠地減少重大心血管事件。同半胱胺酸這項生物標記與臨床結果之間的關係，並不像最初假設的那麼直接。心血管風險管理應與醫師討論，並包括已確立有效的介入措施。

葉酸、亞葉酸和 5-MTHF 有什麼不同？

葉酸是大多數補充劑和食品強化中使用的合成氧化形式；在進入甲基化循環前，葉酸需要經過轉換，包括由 MTHFR 催化、將 5,10-亞甲基四氫葉酸轉換為 5-MTHF 的步驟。亞葉酸（5-甲醯四氫葉酸）可繞過部分但並非全部的轉換步驟。5-MTHF 是具有生物活性的形式，可直接參與同半胱胺酸再甲基化，無需經過 MTHFR 轉換。對於 MTHFR 活性顯著降低的人而言，5-MTHF 可能比葉酸更適合作為補充形式。

有哪些需要注意的藥物交互作用？

是的——有幾種具有重要臨床意義的交互作用。葉酸補充劑可能與甲氨蝶呤治療產生交互作用，應與開立處方的醫療人員協調：低劑量甲氨蝶呤通常會與葉酸共同處方，用於治療發炎性疾病以減少不良反應；而高劑量或腫瘤科甲氨蝶呤的葉酸管理則遵循特定方案，不應自行調整。包括丙戊酸、苯妥英和卡馬西平在內的抗癲癇藥物可能耗竭葉酸和維生素 B12；這些患者補充營養素時需要醫療監督。一氧化二氮麻醉會使維生素 B12 失活，並可能使維生素 B12 缺乏者出現神經系統併發症；請向麻醉醫療人員告知補充劑的使用情況。請務必向所有醫療保健提供者提供完整的補充劑清單。

審閱者：Dai Tran, PharmD, MBA, B.S.  查看完整簡介 →

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