Metagenics® MethylCare™：药剂师的甲基化支持指南

Dai Tran, PharmD, MBA, B.S.

CEO & 首席药剂师, Khang Pharmacy • 加州/明尼苏达州/德州执业药剂师

临床见解系列 • APhA 免疫接种认证 • 10年以上临床经验

临床问题

已发表的人体临床研究对甲基化 B 族维生素补充剂——特别是 5-甲基四氢叶酸 (5-MTHF)、甲钴胺、磷酸吡哆醛 (P5P)、核黄素和甜菜碱——在降低同型半胱氨酸、心血管风险和神经系统健康方面的作用有何定论？这些证据对于作为成品补充剂的 Metagenics® MethylCare™ 的适用性如何？

核心结论摘要

甲基化循环是一个特征明确的生化途径，B 族维生素（特别是叶酸、B12 和 B6）在同型半胱氨酸代谢中的作用已在机制和临床层面得到证实。多项随机对照试验和荟萃分析证实，补充 B 族维生素可稳定降低血浆同型半胱氨酸水平。然而，通过补充 B 族维生素降低同型半胱氨酸是否能转化为心血管事件风险的降低，仍是目前研究的领域，大型随机对照试验（RCT）的结果并不一致。此外，对于健康成人而言，MTHFR 基因变异对于补充决策的临床相关性，其结论也比通常所描述的更为微妙。5-MTHF 可以绕过叶酸代谢中产生 5-MTHF 所需的 MTHFR 依赖性转化步骤，而甲钴胺是维生素 B12 的辅酶形式。这些生化差异本身并不能证明在普通人群中其临床效果优于叶酸或氰钴胺，且 Metagenics® MethylCare™ 作为特定成品尚未在已发表的临床试验中得到独立评估。

什么是甲基化？

甲基化是一个基本的生化过程，涉及将甲基转移到 DNA、蛋白质、酶和神经递质上。它在基因表达调节、神经递质合成、同型半胱氨酸代谢和许多其他细胞功能中发挥作用。一碳代谢途径（包括叶酸循环和蛋氨酸循环）是甲基化生化的核心。

当关键的 B 族维生素辅因子不足时，同型半胱氨酸可能会积聚，而不是重新甲基化为蛋氨酸。血浆同型半胱氨酸水平升高在流行病学上与心血管疾病、中风和认知功能下降有关，尽管这些关联的性质和强度仍在研究中。

MTHFR 酶与基因变异

MTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶）是一碳代谢中的一种酶，它将 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-MTHF，这是同型半胱氨酸再甲基化为蛋氨酸过程中所使用的叶酸形式。MTHFR 基因中常见的单核苷酸多态性 (SNPs)——特别是 C677T 和 A1298C——会根据所存在的变异类型以及遗传副本的数量（杂合子与纯合子），在不同程度上降低酶的活性。

这些变异在普通人群中相对常见，尽管其患病率因种族和地理区域而异。重要的是，携带 MTHFR 变异并不一定意味着存在临床意义上的甲基化障碍，也不代表一定需要补充剂。MTHFR 变异的临床意义取决于具体情况，应结合测定的同型半胱氨酸水平、膳食叶酸摄入量和个人健康史进行评估。目前基于循证医学的指南不支持仅根据 MTHFR 基因型而不结合临床背景进行补充决策。

证据所证实的内容与未证实的内容

降低同型半胱氨酸

• 荟萃分析 同型半胱氨酸降低试验者协作组 (PMID: 9569395) —— 对 12 项评估叶酸补充剂与血浆同型半胱氨酸关系的随机试验（n=1,114）进行的个体参与者汇总分析。叶酸使同型半胱氨酸降低了约 25%；补充维生素 B12 额外降低了约 7%；维生素 B6 在叶酸和 B12 之外并未产生显著的进一步降低作用。在基线同型半胱氨酸水平较高且膳食叶酸摄入量较低的情况下，效果更显著。这是一项奠基性的荟萃分析，确立了补充 B 族维生素能可靠地降低人体同型半胱氨酸水平。
• 荟萃分析 Clarke R, Halsey J, Lewington S, 等 (PMID: 20937919) —— 对 8 项评估 B 族维生素补充对心血管疾病、癌症和特定死因死亡率影响的随机试验（n=37,485）进行的荟萃分析。补充叶酸使同型半胱氨酸降低了约 25%，但并未显著降低总体主要血管事件，突显了降低生物标志物与改善临床结果之间的区别。

心血管结局

• 混合证据 多项大型随机对照试验——包括 NORVIT (PMID: 16531614)、HOPE-2 (PMID: 16531613) 和 VITATOPS (PMID: 20688574)——评估了补充 B 族维生素用于高危患者心血管事件的二级预防。结果不一致。一些试验显示效果中性；另一些则显示在某些人群中大剂量叶酸可能存在潜在危害。没有证据确立补充 B 族维生素能在研究的人群中可靠地减少主要心血管事件。这些试验使用的是普通叶酸而不是 5-MTHF，这是一个重要的制剂区分。
• 荟萃分析 Zhao M, 等 (PMID: 27528407) —— 对 30 项评估叶酸补充与心血管结局关系的随机对照试验（n=82,334）进行的荟萃分析。补充叶酸与中风风险降低约 10% 以及总体心血管疾病事件的轻微减少相关；冠心病风险未显著降低。在基线叶酸水平较低的人群中，效果更为明显，这强化了获益高度依赖于人群背景和基线叶酸充足程度的观点。

活性叶酸形式 (5-MTHF) 与 MTHFR 变异

• 人体随机对照试验 Lamers Y, 等 (PMID: 16825690) —— 在 144 名 19-33 岁健康女性中进行的双盲随机对照试验，比较了叶酸（400 μg/天）、两种剂量 [6S]-5-MTHF（416 μg/天或 208 μg/天）和安慰剂在 24 周内的效果。等摩尔的 5-MTHF 方案比 400 μg/天叶酸组使红细胞叶酸水平显著增加更多。这支持了 5-MTHF 作为一种有效的补充叶酸形式，但并未确立其在心血管、神经系统或妊娠结局方面优于叶酸。

神经系统与认知健康

• 混合证据 VITACOG 试验 (Smith AD, 等, PMID: 20838622) 报告称，在患有轻度认知障碍的老年人中，与安慰剂相比，大剂量 B 族维生素补充剂显著降低了脑萎缩率（年萎缩率 0.76% 对 1.08%）。在基线同型半胱氨酸水平较高（>13 μmol/L）的参与者中，治疗效果更为显著。这是否转化为临床上有意义的痴呆预防或减缓，还需要额外的证据。其他试验未能在同型半胱氨酸水平较低或无认知障碍的人群中重复这些发现。

妊娠与神经管发育

• 人体随机对照试验 摄入充足的叶酸对预防神经管缺陷的作用已得到充分证实，包括通过标志性的 MRC 维生素研究 (PMID: 1677062) 得出。目前公共卫生部门对预防神经管缺陷的建议基于叶酸，对于可能怀孕的个人通常每天 400-800 微克，并在医疗监督下对某些高危患者制定个性化的大剂量建议。MethylCare™ 未专门针对妊娠进行研究或标注，在没有产科指导的情况下，不应替代基于循证医学的产前叶酸方案。

尚未确立的结论

• 补充 B 族维生素降低同型半胱氨酸可可靠地减少主要心血管事件——多项大型 RCT 得出了不一致的结果。
• 所有携带 MTHFR 变异的个体都需要补充甲基化 B 族维生素——临床重要性取决于测定的同型半胱氨酸水平、膳食摄入量和个人背景。
• 在普通人群中，5-MTHF 或甲钴胺产生优于叶酸或氰钴胺的心血管或神经系统临床结果。
• Metagenics® MethylCare™ 作为成品能产生任何特定的临床结果——它尚未在已发表的临床试验中得到独立评估。

MethylCare™ 中的关键营养素及其作用

MethylCare™ 含有主要 B 族维生素甲基化辅因子的活性、生物可利用形式。以下描述了基于已发表的生物化学和临床研究的每种成分的作用；这些属于成分层面的发现，不构成成品效果的证据：

• 5-MTHF (甲基叶酸)：一种生物活性叶酸形式，直接参与一碳代谢，无需 MTHFR 催化的 5,10-亚甲基四氢叶酸向 5-MTHF 的转化。它是有效的叶酸补充形式；MTHFR 活性降低可能会影响叶酸生物标志物，但仅凭基因型不能确立对 5-MTHF 补充的临床需求。
• 甲钴胺 (甲基 B12)：维生素 B12 的活性辅酶形式，直接参与甲硫氨酸合酶反应以进行同型半胱氨酸的再甲基化。甲钴胺和氰钴胺都能提高血清 B12；这两种形式之间的临床结局对比数据有限。
• 磷酸吡哆醛 (P5P)：维生素 B6 的活性辅酶形式，当再甲基化能力超过负荷时，它是将同型半胱氨酸转化为半胱氨酸的转硫途径所必需的。
• 核黄素 (B2)：MTHFR 酶功能所需的辅因子。核黄素缺乏会损害 MTHFR 活性并可能升高同型半胱氨酸，特别是在 MTHFR 677TT 基因型的个体中。
• 甜菜碱 (TMG)：通过 BHMT 酶提供一条替代性的、不依赖叶酸的再甲基化途径。在叶酸或 B12 可用性受限时可能特别重要。

关于 Metagenics® MethylCare™

Metagenics® 是一个由专业人员分发的补充剂品牌，在 NSF 认证的设施中制造，并经过第三方检测以确保鉴别、效力和纯度。MethylCare™ 将 5-MTHF、甲钴胺、P5P、核黄素和甜菜碱结合在一种单片配方中。与所有补充剂产品一样，MethylCare™ 作为一种特定成品尚未在已发表的人体临床试验中进行独立评估；本文引用的证据适用于单个活性成分，是基于使用这些化合物的不同形式和剂量所进行的研究。

谁可以考虑 MethylCare™？

• 有记录显示同型半胱氨酸升高，并正在与医疗保健提供者合作解决心血管或神经系统风险因素的个人。
• 经确认携带 MTHFR 变异且同时伴有同型半胱氨酸升高或膳食叶酸摄入不足的患者，需咨询其医疗保健提供者。
• 经确认存在 B12 缺乏或 B12 吸收障碍，且倾向于使用 B12 活性辅酶形式的成年人，需咨询其医疗保健提供者。
• 在临床监督下，针对存在甲基化相关营养素不足背景的情绪困扰或认知问题的个体。

叶酸和 B12 补充剂可能会与多种药物和身体状况产生相互作用。叶酸补充剂会与甲氨蝶呤治疗产生相互作用，并应与处方医生协调：叶酸通常与低剂量甲氨蝶呤联用于炎症性疾病以减少副作用，而针对大剂量或肿瘤科甲氨蝶呤治疗的叶酸管理遵循特定的治疗方案，不应独立修改。大剂量 B12 通常耐受良好，但在特定神经系统疾病的情况下进行补充应与医生讨论。一氧化二氮麻醉会使 B12 失活，并可能在 B12 缺乏或 B12 代谢受损的个体中引发神经系统并发症。在进行医疗程序或处方变更前，请务必向所有医疗保健提供者告知补充剂的使用情况。

精选重点研究

1. 荟萃分析 同型半胱氨酸降低试验者协作组。 通过基于叶酸的补充剂降低血液同型半胱氨酸：随机试验的荟萃分析。 BMJ. 1998;316(7135):894–898. PMID: 9569395.
   对 12 项试验（n=1,114）进行的个体参与者汇总分析。叶酸降低了约 25% 的同型半胱氨酸；额外补充 B12 提供了约 7% 的进一步降低；B6 在叶酸和 B12 之外并未显著增加效果。在基线同型半胱氨酸水平较高和膳食叶酸摄入量较低时效果最显著。这是一项奠基性的荟萃分析，确立了补充 B 族维生素能可靠地降低同型半胱氨酸。
2. 荟萃分析 Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: meta-analysis of 8 randomized trials involving 37,485 individuals. Arch Intern Med. 2010;170(18):1622–1631. PMID: 20937919. DOI: 10.1001/archinternmed.2010.348.
   对8项随机对照试验（n=37,485）的荟萃分析。补充叶酸使同型半胱氨酸水平降低了约25%，但并未显著降低总体主要血管事件的发生率。该研究区分了生物标志物水平的降低与临床结局获益之间的差异。
3. 证据不一 Bønaa KH, et al. NORVIT trial. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006;354(15):1578–1588. PMID: 16531614.
   针对心肌梗死后患者进行的大型随机对照试验。补充B族维生素降低了同型半胱氨酸水平，但并未减少心血管事件的复发；且叶酸+维生素B12+维生素B6组合组显示出一种不具有统计学意义的有害趋势。这是多项显示尽管同型半胱氨酸水平降低，但心血管预后呈中性或不良结果的大型试验之一。
4. 人体随机对照试验 Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156–161. PMID: 16825690. DOI: 10.1093/ajcn/84.1.156.
   一项针对144名19-33岁健康女性进行的双盲随机对照试验，为期24周，比较了叶酸（400 μg/天）、等摩尔[6S]-5-甲基四氢叶酸（416 μg/天）、低剂量5-MTHF（208 μg/天）及安慰剂的效果。研究发现，等摩尔的5-MTHF比叶酸更能显著提高红细胞叶酸水平。该研究支持5-MTHF作为一种有效的叶酸补充形式；但并未确立其在心血管、神经系统或妊娠结局方面优于叶酸。
5. 证据不一 Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial. PLoS One. 2010;5(9):e12244. PMID: 20838622.
   VITACOG试验：针对271名70岁以上轻度认知障碍患者进行的随机对照试验。高剂量B族维生素补充剂减缓了大脑萎缩的年化速率（0.76% vs. 安慰剂组的1.08%）；这种效果在基线同型半胱氨酸水平 >13 μmol/L 的参与者中最为显著。本文专门报告了大脑MRI萎缩终点；这是否转化为痴呆症的预防仍需更多证据。
6. 证据不一 VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomised, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9(9):855–865. PMID: 20688574. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70187-3.
   针对近期发生短暂性脑缺血发作（TIA）或中风的患者进行的大型随机对照试验。补充B族维生素后，中风、心肌梗死或血管性死亡的复合终点在数值上有所降低，但效果处于临界状态，未能提供具有临床重要获益的令人信服的证据（RR 0.91, 95% CI 0.82–1.00; p=0.05）。研究人员结论认为，这些发现不支持为预防复发性血管事件而常规补充B族维生素。
7. 荟萃分析 Zhao M, Liu J, Wang Z, et al. Folic acid supplementation and the risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2016;5(8):e003768. PMID: 27528407.
   对30项随机对照试验（n=82,334）的荟萃分析。叶酸补充与中风风险降低约10%以及心血管疾病总体的轻微减少相关；但冠心病风险未见显著降低。在基线叶酸状态较低的人群中，效果更为显著，这强化了这样一个观点：获益高度依赖于人口背景及基线时的叶酸充足程度。

常见问题解答

如果我有 MTHFR 基因变异，我需要补充甲基化 B 族维生素吗？

不一定——仅仅凭借 MTHFR 基因型并不是开始补充剂治疗的充分理由。MTHFR 变异的临床意义取决于您检测出的同型半胱氨酸水平、膳食叶酸摄入量以及整体健康状况。许多 MTHFR 变异者拥有正常的同型半胱氨酸水平，无需补充。咨询药剂师或医生并进行同型半胱氨酸水平检测是合适的起点。

降低同型半胱氨酸能降低心血管风险吗？

流行病学研究显示同型半胱氨酸升高与心血管风险相关，而补充 B 族维生素确实能可靠地降低同型半胱氨酸。然而，多项大型随机试验并未证明通过补充 B 族维生素来降低同型半胱氨酸能可靠地减少重大心血管事件。生物标志物与临床结局之间的关系并不像最初假设的那样直接。心血管风险管理应与医生讨论，并包含已被证实的干预措施。

叶酸 (Folic acid)、甲酰四氢叶酸 (Folinic acid) 和 5-MTHF 有什么区别？

叶酸是大多数补充剂和食品强化中使用的合成氧化形式；它在进入甲基化循环之前需要进行转化，包括由 MTHFR 催化的将 5,10-亚甲基四氢叶酸转化为 5-MTHF 的步骤。甲酰四氢叶酸（5-甲酰四氢叶酸）跳过了一些但并非全部的转化步骤。5-MTHF 是生物活性形式，无需 MTHFR 转化即可直接参与同型半胱氨酸的再甲基化。对于 MTHFR 活性显著降低的个体，5-MTHF 可能是一种比叶酸更合适的补充形式。

有哪些需要注意的药物相互作用？

有的——存在几种临床上重要的相互作用。叶酸补充剂可能会与甲氨蝶呤治疗产生相互作用，必须与处方医生协调：叶酸通常与小剂量甲氨蝶呤联合用于治疗炎症性疾病以减少副作用，而针对大剂量或肿瘤科甲氨蝶呤治疗的叶酸管理则遵循特定的方案，不应自行随意修改。包括丙戊酸盐、苯妥英钠和卡马西平在内的抗癫痫药物可能会耗尽体内的叶酸和维生素 B12；这些患者补充时需接受医疗监督。氧化亚氮（笑气）麻醉会灭活 B12，并在维生素 B12 缺乏的个体中可能引发神经系统并发症；请向麻醉医师披露您的补充剂使用情况。请务必向所有医疗保健提供者提供完整的补充剂清单。

审核人：Dai Tran, PharmD, MBA, B.S.  查看完整简介 →

Khang Pharmacy 首席执行官兼首席药剂师 • 加州/明尼苏达州/德克萨斯州执业药剂师

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